Position paper נייר עמדה הפרעה בתפקוד אנדותל נכתב על ידי: פרופ רונן רובינשטיין פרופ מיכאל שכטר פרופ עמיר לרמן פרופ עופר אמיר פרופ יוסף שמש ד ר אלעד מאור בשם: האיגוד הקרדיולוגי בישראל י נ ו א ר 2 0 1 7 ההסתדרות הרפואית בישראל המכון לאיכות ברפואה
ניירות עמדה מתפרסמים ככלי עזר לרופא/ה ואינם באים במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון מחברי המסמך: פרופ רונן רובינשטיין יו ר הוועדה: פרופ מיכאל שכטר חברים: פרופ עמיר לרמן פרופ עופר אמיר פרופ יוסף שמש ד ר אלעד מאור 2 הפרעה בתפקוד אנדותל
רקע: הגדרת הבעיה ניבוי אירועים לבביים הינה משימה שאינה פשוטה. מחד אנו מודעים לגורמי סיכון קלאסיים שהוכחו כבר לפני שנים ומהווים מרכיב חשוב בהערכה הקלינית מבוססת הSCORE האירופאי או מדד פרמינגהאם. ההערכה הכוללת אמנם בעלת ערך חיזוי כללי טוב אך יכולת הניבוי שלה באדם הבודד מוגבלת ביעילותה ובייחוד נכון הדבר לאוכלוסיות בהם שיעור האירועים הלבביים מפחת כגון אנשים צעירים ובנשים. הנטייה לכוון הערכת סיכון אינדיבידואלית עוברת מהפכה בשנים האחרונות ומגוון בדיקות כגון מדידת הסתיידויות בעורקים הכליליים SCORE( )CALCIUM או הערכת הטרשת בעורקי התרדמה THICKNESS( )INTIMAL MEDIA הוצעו כבדיקות סיקור מדויקות יותר להערכת סיכון בנבדקים אתסמיניים. הפרעה בתפקוד אנדותל הינה שלב מוקדם בהתפתחות של טרשת העורקים ונמצאת בקשר הדוק להיארעות של אירועים קרדיווסקולריים חמורים כולל אוטם בשריר הלב, שבץ מוחי ומוות. מטרת נייר עמדה זה הינה לסקור את המידע הקיים לגבי שיטות הערכת תפקוד אנדותל ואת היישום הקליני האפשרי שלהן. הפרעה בתפקוד אנדותל 3
תפקוד אנדותל - רקע מדעי מבוא: תפקוד אנדותל רקע מדעי האנדותל הינו איבר המורכב מתאי אפיתל שטוח חד גרעיניים שמצפים את דפנות כלי הדם והלימפה מצדן הפנימי. תאים אלה מהווים את היחידה האוטו, הפרה- והאנדוקרינית הגדולה והחשובה ביותר בכל הקשור לוויסות שיווי המשקל )הומאוסטזיס( של כלי הדם והמרחב שסמוך אליהם )הפרי וסקולרי(, הכולל בין השאר את תהליכי קרישת הדם והדלקת בכלי הדם וכן את השינויים במתח )ולכן בקוטר וחדירות( כלי הדם. לשם וויסות פעילות כלי הדם מבצעת שכבת האנדותל שלוש פעולות המכונות ביחד תפקוד אנדותל : חציצה פיזית בין הסביבה הפלזמטית לבין הסביבה החוץ פלזמטית, אינטראקציה ישירה עם תאים שכנים והפרשת מתווכים. בעוד שהחציצה הפיזית בין הסביבה הפלזמטית לבין הסביבה החוץ פלזמטית מנטרלת השפעות הדדיות בין השתיים ואחראית במידה רבה למרכזיותו של האנדותל בהומאוסטזיס, האינטראקציה הישירה עם תאים שכנים מוסיפה לבקרתו של זה, והפרשת המתווכים אחראית לו הלכה למעשה. במצבי בריאות, מכוונות פעולות אלה לדיכוי תהליכי קרישת הדם והדלקת בכלי הדם, לדיכוי שגשוג של תאי כלי דם ולהרחבת כלי הדם. בנוכחות נזק לכלי הדם, לעומת זאת, ובשל איבוד מתווכים נוגדי קרישה ואנטי דלקתיים מחד ועלייה ברמות של מתווכים מעודדי קרישה ופרו דלקתיים מאידך, מואצים תהליכי קרישת הדם והדלקת, מתקיים שגשוג של תאי כלי הדם, ומתרחשת התכווצות של כלי הדם. במקרה אחרון זה מכונות הפעולות המדוברות ביחד תפקוד אנדותל משובש dysfunction(.)endothelial ההשפעות העיקריות של המתווכים האנדותליאלים מסוכמות בטבלה 1. 4 הפרעה בתפקוד אנדותל
טבלה 1. השפעות עיקריות של מתווכים אנדותליאלים ההשפעה דיכוי קרישת הדם עידוד קרישת הדם דיכוי תהליכי דלקת עידוד תהליכי דלקת דיכוי פרוליפרציה של תאים ואסקולרים עידוד פרוליפרציה של תאים ואסקולרים ואזודילטציה ואזוקונסטריקציה אנגיוגנזיס המתווך/ים,NO פרוסטציקלין,, vwf protein C, TF inhibitor, PA אנדותלין 1,,TXA2 רדיקלים חופשיים, פיברינוגן, PAI 1 TF, β TGF פרוסטציקלין,,NO selectins, ICAM, VCAM P, E β TGF פרוסטציקלין, הפרן סולפט,,NO אנגיוטנסין 2, אנדותלין 1, רדיקלים חופשיים, אינטרלויקינים, FGF CNP פרוסטציקלין, ברדיקינין,,NO אנגיוטנסין 2, אנדותלין 1, פרוסטגלנדין,H2,TXA2 רדיקלים חופשיים VEGF CNP C natriuretic peptide,tgf β Transforming growth factor β,fgf Fibroblast growth factor PA Plasminogen activator,pai 1 Plasminogen activator inhibitor 1 I/VCAM Intercellular/Vascular cell adhesion molecule,vegf Vascular endothelial growth factor זה מכבר נתגלתה חשיבותו של )NO( nitric oxide )ובשמו הקודם relaxation endothelium derived )]EDRF[ factor בתפקוד אנדותל כלי הדם. ה NO הינו רדיקל חופשי ליפופילי הנמצא במצב צבירה של גז בטמפרטורת החדר והנוצר בגוף באחת משתי דרכים: )1( דרך לא אנזימטית, מניטראטים אנדוגנים, שמתאפשרת הודות לתנאי סביבה חומציים דוגמת אלה הנצפים באיסכמיה; )2( דרך אנזימטית, מ L arginine, המזורזת ע י שלושה איזופורמים של )NOS( NO synthase מהם NOS3 מבוטא דרך קבע בתאי אנדותל )ומכאן כינויו )enos ומשופעל ע י עלייה בלחץ הגזירה הפרעה בתפקוד אנדותל 5
stress( )shear של כלי הדם. לאחר ייצורו נקשר ה NO לטבעות heme במגוון חלבונים, בהם המוגלובין בזרם הדם )לקבלת מתהמוגלובין(, אנזימי CYP450 בהפטוציטים )תוך שיבוש בפעולתם( ו cyclase guanylyl בתאי שריר חלק ובטסיות. במקרה האחרון משופעל האנזים ומייצר בעקבות כך cgmp אשר מצידו משרה, דרך התנתקות קשרי אקטין מיוזין, הרפיה ודיכוי פרוליפרציה של תאי השריר החלק וכן דיכוי כללי של פעילות הטסיות, במיוחד בכל הקשור להצגת selectin P ולשינוי הקונפורמציה תלוית הסידן של.GpIIb/IIIa בנוסף לפעילותיו אלה, נקשר ה NO לרדיקלים חופשיים ותורם לנטרולם, מדכא הצגת מולקולות אדהזיה בכלי הדם וסביבתם, ואף פועל באופן אוטוקריני על תאי האנדותל עצמם לשיפור תפקודם. ירידה בפעילות ה- NO, או ירידה בכמותו גורם לירידה בתפקוד שכבת האנדותל בכלי דם כליליים ובכל הגוף. כך שהערכת יכולת הרחבת כלי הדם הנובעת בעיקרה מהמצאות ושחרור של מולקולת ה- NO ואחרות מהווה מידע על תקינות, פעילות ושלמות של שכבת האנדותל. תהליך טרשת העורקים )Atherosclerosis( מתהווה כבר בגיל צעיר ומתקדם עם הזמן. ירידה בתפקוד האנדותל מסייעת להתפתחות הטרשת ומקדימה את התפתחותה ואת השינויים האנטומיים הנלווים לה בכלי הדם. רבים רואים בליקוי בתפקוד האנדותל אחד מהסמנים הראשונים, אם אפילו לא את הראשון שבהם, המעידים על התפתחות מחלת כלי דם טרשתית. 6 הפרעה בתפקוד אנדותל
שיטות הערכה של תפקוד אנדותל בשלושת העשורים האחרונים התפתחו שיטות שונות להעריך את תפקוד האנדותל בבני אדם, הן שיטות פולשניות )תגר פרמקולוגי תוך כדי צנתור לב( והן בלתי פולשניות )באמצעות מתמר על קולי באולטרסאונד של העורק הברכיאלי או ע י פלטיסמוגרפיה של כלי הדם בהיקף הגוף ע י שימוש במכשיר ה- EndoPAT (. למרות ששיטות אלה תרמו רבות להתקדמות המחקר בתחום, הרי השימוש הקליני היום יומי אינו מוטמע עדיין בהנחיות הקליניות של האיגודים הקרדיולוגים השונים. הערכה פולשנית של תפקוד אנדותל במעבדת הצנתורים הקלינית ניתן להעריך את הפעילות הואזומוטורית של תאי האנדותל הכליליים באופן ישיר ופולשני. שיטה זו כוללת למעשה צנתור כלילי יחד עם הערכת זרימה כלילית באמצעות חיישן דופלר Wire(,)Doppler המאפשרת למדוד ולחשב באופן ישיר את השינויים בזרימת הדם הכלילית ואת התנגודת הכלילית העורקית בתגובה למתן אצטילכולין כפי שתואר לראשונה כבר בשנת 1986. ההערכה הישירה במעבדת הצנתורים נחשבת לבדיקה המדויקת ביותר להערכת תפקוד האנדותל. היא מאפשרת להעריך באופן ישיר את תפקודו של האנדותל במיקום הקליני החשוב ביותר העורקים הכליליים. למרות זאת, השימוש בבדיקה פולשנית זו איננו נרחב ומוגבל למספר מצומצם של מעבדות צנתורים. בין הסיבות לכך ניתן למנות את הצורך בציוד ייעודי ובצוות המיומן בביצוע הבדיקה והחשש מסיבוכים הכרוכים בבדיקה כלילית פולשנית. פרוטוקול הבדיקה הפולשנית במעבדת הצנתורים בודק גם את שארית הזרימה reserve( )flow תלוית תפקוד האנדותל וגם את שארית הזרימה שאיננה תלויה בתפקוד האנדותל. שארית הזרימה שאיננה תלויה בתפקוד האנדותל vaso( )reactivity Endothelial independent נבדקת על ידי השוואת הזרימה הכלילית CBF( )Coronary blood flow- המקסימלית, לאחר מתן אדנוזין תוך כלילי, לזרימה הכלילית בתחילת הבדיקה )במצב מנוחה(. יחס מדידות זה המכונה CFR (coronary flow )reserve הינו בדר כ בערך שמעל ל 3 במערכת כלילית תקינה וערך קטן יותר ובייחוד זה הקטן מ- 2 נחשב ללא תקין ומייצג תוצאה של שינויים מבניים בכלי הדם, פגם בתפקוד השריר החלק בדופן כלי הדם, או בייחוד הפרעה בכלי הדם הקטנים )Microcirculation( )אלו הקטנים מ 200 מיקרון(. שארית הזרימה שתלויה בתפקוד האנדותל vaso( )reactivity Endothelial dependent נבדקת על ידי בדיקת אחוז השיפור בזרימה הכלילית לאחר מתן מינונים הולכים ועולים של אצטילכולין שהינו מרחיב כלי דם תלוי אנדותל. התגובה של עורקים עם תפקוד אנדותל תקין למתן אצטילכולין הינה הרחבה של כלי הדם. לעומת זאת, בכלי דם עם תפקוד אנדותל שאיננו תקין ישנה תגובה פרדוקסלית של כיווץ כלי הדם בעקבות הפעלה של קולטנים מוסקרינים על פני תאי השריר החלק שבדופן כלי הדם. בפועל, הבדיקה מתחילה בביצוע אנגיוגרפיה כלילית כמקובל עם מדידת של קוטרו של המקטע האמצעי של העורק הכלילי הקדמי היורד באמצעות אנגיוגרפיה )QCA( או אולטרה סאונד תוך כלי )FloWire doppler guide wire )0.014 לאחר ביצוע אנגיוגרפיה כמקובל, מועבר חוט דופלר.)IVUS( על גבי צנתר תוך כלילי אל תוך חלקו האמצעי של העורק הכלילי הקדמי היורד.)LAD( לאחר מכן מתבצעת הזרקה תוך כלילית של אדנוזין במינונים הולכים ועולים עד להשגת הרחבה מקסימלית של העורק הכלילי. עם השגת הרחבה מקסימלית )Hyperemia( של העורק הכלילי מחושבת שארית הפרעה בתפקוד אנדותל 7
הזרימה הכלילית שאיננה תלויה בתפקוד האנדותל.)CFR( לאחר מכן, אצטילכולין מוזרק ישירות לתוך העורק הכלילי במינונים הולכים ועולים של 0.182, 1.82 ו- 18.2 מיקרוגרם למיליליטר )10-6, 10-5 ו- 10-4 מול לליטר בהתאמה(. לאחר כל הזרקה של אצטילכולין מבוצעת הערכה קלינית של המטופל כולל מדידה של דופק ולחץ דם, ולאחריה הערכת מהירות הזרימה הכלילית העורקית באמצעות חיישן הדופלר average APV( )peak velocity והערכת קוטרו של העורק הכלילי באמצעות אנגיוגרפיה או אולטרה סאונד תוך כלילי. הערכת הזרימה העורקית הכלילית באמצעות חיישן הדופלר מתבצעת בזמן אמת על ידי מדידת מהירות הזרימה המקסימלית הממוצעת לאורך הזמן.)APV( מתוך מדדים אלו מחושבת הזרימה הכלילית ליחידת נפח flow( )CBF volumetric coronary blood על פי המכפלה הבאה: ] 2 diameter/2).)apv/2( X ]π(coronary artery שארית הזרימה הכלילית תלוית האנדותל מחושבת כאחוז השינוי ב CBF בעקבות מתן אצטילכולין. תפקוד אנדותל כלילי תקין מוגדר כעלייה של 50% לפחות בזרימת הדם הכלילית.)CBF( ערך זה מחושב על ידי חלוקתCBF לאחר מתן אצטילכולין במינון הגבוה ביותר של 10-4 מול לליטר )18.2 מיקרוגרם לליטר( בערכו של CBF בתחילת הפעולה. הפרעה בתפקוד האנדותל מוגדרת כבינונית עבור אחוז שינוי של 50%-0% וקשה עבור אחוז שינוי שלילי )ירידה אבסולוטית בערך ה CBF (. הערכה פולשנית של הזרימה הכלילית בזמן צנתור יכולה לסייע באבחנת הגורם לכאבים בחזה בקרב מטופלים עם כאבים בחזה ומחלה כלילית לא חסימתית. בקרב מטופלים אלו, הפרעה בתפקוד האנדותל הינה שכיחה ונמצאת בקשר חלש יחסית לגורמי הסיכון הקרדיווסקולריים המקובלים. הערכת תפקוד אנדותל ע י תגובה של עורק היד )Bracial reactivity( בשיטה זו מבוצעת הערכת תפקוד אנדותל בצורה לא פולשנית באמצעות מתמר על קולי המודד את ההבדלים בקוטר העורק הברכיאלי שקורים משנית לשינויים מקומיים יזומים בהאצת זרימת הדם: mediated vasodilatation (FMD) of the dependent flow Ultrasound assessment of endothelial.brachial artery הבדיקה מתבצעת על ידי מדידת קוטר העורק הברכיאלי לפני ולאחר העלאת shear stress במנגנון של היפרמיה תגובתית. העלאת ה- stress shear גורמת באופן תקין לשפעול endothelial NO )enos( synthase שמעלה את ייצור ה NO באנדותל ומביא באופן תקין להרחבת קוטר העורק הנבדק. לכן, FMD הינו סמן לא פולשני להערכת זמינות NO באנדותל כלי הדם. חסרונות הבדיקה, שעל מנת להגיע ליכולת שיחזור טובה, יש בצורך במיומנות טכנית גבוהה הנדרשת לדיוק במיקום מדידת העורק הנבדק וכן שהיא תלויה בגורמים בסביבת הבדיקה כגון רעש או אור היכולים להטות את תוצאותיה. בתום הבדיקה, נעשה שלב בקרה ע י מתן ניטראטים תת לשוני, אמצעי המשמש לבקרת תפקודם של תאי השריר החלק בדופן העורק, תפקוד שהוא שונה במהותו מתפקוד תאי האנדותל כשמתן ניטרוגליצרין תת לשוני עוקף את המנגנון להרחבת כלי הדם שתלוי באנדותל. 8 הפרעה בתפקוד אנדותל
הערכת תפקוד אנדותל ע י )PAT( Peripheral arterial tonometry מכשיר ה EndoPAT הינו מכשיר לא פולשני המאפשר להעריך את אופי הזרימה העורקית בכלי הדם הפריפריים על ידי מדידת שינויי לחץ בקצות האצבע של הנבדק. המכשיר בודק את השינויים באמפליטודה של הגל העורקי בין פעימה לפעימה באמצעות מד לחץ פנאומטי. המכשיר מפעיל לחץ קבוע של 70 מילימטר כספית לצורך ביטול זרימת הדם הוורידית ומתמקד במדידת השינויים העורקיים בלבד. בדומה לבדיקה בעורק הברכיאלי, גם בבדיקה זו מונח מכשיר לחץ דם על גבי זרועו של הנבדק. טרם ניפוח המכשיר מבוצעת מדידה של זרימת הדם באצבעו של הנבדק במנוחה ולאחר מכן מכשיר לחץ הדם מנופח אל מעבר ללחץ הדם הסיסטולי למשך 5 דקות לצורך השגת תגובה היפרמית של הרחבת כלי הדם ביד הנבדקת. אחד היתרונות העיקריים של השיטה הוא שהיד השנייה משמשת כביקורת, כאשר היחס בין המדידות בשתי הידיים משמש לצורך הערכת תפקוד האנדותל index(.)rhi - reactive hyperemia יחס זה הוא מדד מתוקף להפרעה סיסטמית בתפקוד האנדותל, למרות שהעלייה בעוצמת הדופק לאחר שחרור הלחץ מהזרוע היא תופעה מורכבת הכוללת שינויים מיקרו וסקולריים ולא מושפעת אך ורק מתפקוד האנדותל. בניגוד לבדיקות לא פולשניות אחרות, בדיקה זו איננה תלויה במבצע הבדיקה independent( )operator והינה אוטומטית לחלוטין. מחקרי תיקוף הראו כי הפרעות בזרימת הדם העורקים כפי שנמדדות על ידי מכשיר ה- EndoPAT קשורות להפרעות בזרימת הדם הכלילית המיקרו וסקולרית בקרב מטופלים הנמצאים בשלביה המוקדמים של טרשת עורקים. מספר מחקרי חתך הראו כי הפרעות בזרימת הדם הפריפרית כפי שנמדדות על ידי מכשיר ה- EndoPAT קשורות באופן מובהק לגורמי סיכון קרדיווסקולריים ומטבולים ידועים. משמעות קלינית של בדיקות לתפקוד האנדותל למניעה ראשונית קיים קשר הפוך בין גורמי סיכון למחלת לב, כגון יתר לחץ דם )יל ד(, כולסטרול מוגבר, סכרת, השמנה, מחלת לב בגיל צעיר במשפחה לתפקוד האנדותל. עם זאת טיפול בגורמי הסיכון משפר את תפקוד האנדותל. מספר מצומצם של מחקרים בעלי גודל מדגם קטן יחסית בחנו בעבר את הקשר בין תפקוד לקוי של האנדותל לבין הסיכון לתוצאים קרדיו וסקולריים בנבדקים ללא מחלה קרדיו וסקולרית ידועה. Schroeder וחבריו עקבו אחר 122 חולים עם כאבי חזה שנשלחו לצנתור כלילי. טרם הצנתור הנבדקים ביצעו תפקוד אנדותל בעורק הברכיאלי.FMD לתפקוד האנדותל היה רגישות וסגוליות באיתור של מחלת לב כלילית חסימתית בצנתור של 71% ו 81% בהתאמה. לנבדקים שבהם התגלתה מחלה כלילית חסימתית נמצא טרם ביצוע הצנתור תפקוד אנדותל ירוד משמעותית לעומת אלה ללא מחלה כלילית חסימתית. הפרעה בתפקוד אנדותל 9
Halcox וחב, הראו שתפקוד לקוי של האנדותל בעורקים הכליליים במדידה פולשנית מהווה גורם מנבא בלתי תלוי לאירועים קרדיו וסקולריים בנבדקים עם וללא מחלת לב כלילית. Perticon וחב, הראו שתפקוד לקוי של האנדותל כפי שמוערך בצורה פולשנית על ידי זרימת הדם האמה מהווה סמן לאירועים קרדיו וסקולריים עתידיים בנבדקים בעלי יתר לחץ דם. Neuteufl וחב, הראו שתפקוד לקוי של האנדותל כפי שנמדד ע י FMD בעורק הזרוע מתקשר לאירועים לבביים ב- 75 נבדקים עם כאבי חזה ללא היסטוריה של אירועים כליליים אשר עברו צנתור כלילי. לבדיקת האנדותל בעורק הזרוע הייתה רגישות וסגוליות לנוכחות של מחלת לב כלילית חסימתית בצנתור של 89% ו- 79% בהתאמה. במעקב של 5 שנים אחר הנבדקים, בחולים עם תפקוד אנדותל מתחת לחציון היו באופן משמעותי יותר אירועים קרדיווסקולריים )צורך בצנתור התערבותי, ניתוח מעקפים ואוטם בשריר הלב( מאשר בחולים עם תפקוד אנדותל מעל לחציון. יתרה מכך, Yeboah וחבריו הדגימו במחקר פרוספקטיבית גדול שכלל 2,792 נבדקים בגילאים מבוגרים, 72 98 שנים, מתוך מחקר,the Cardiovascular Health Study כי ה FMD הינו מנבא לאירועים קרדיו וסקולריים במעקב של 5 שנים, אך הוסיף רק במעט ליכולת הניבוי מעבר לגורמים הסיכון המסורתיים בנבדקים מבוגרים. לעומתם, במחקר Atherosclerosis Multi Ethnic Study of שכלל מעל 3,000 נבדקים מדד ה FMD היווה גורם מנבא עצמאי לאירועים קרדיו וסקולריים עתידיים לאחר תקנון למדד ע ש פרמינגהאם. כמו כן, השילוב של מדדי פרמינגהאם וה FMD עזר לסווג את הסיכון הקרדיו וסקולרי בצורה מיטבית בהשוואה לכל אחד מהמדדים בנפרד. שכטר וחבריו עקבו אחר 618 נבדקים בריאים ללא מחלת לב ידועה אשר ביצעו בדיקת תפקוד אנדותל בבסיס ע י.FMD במעקב ממוצע של 4.6 שנים, 48/618 נבדקים )7.7%( סבלו מ- 51 תוצאים קרדיו וסקולריים גרועים. שבץ היה נפוץ יותר )למרות העדר הבדל סטטיסטי( בקבוצה של מתחת או שווה לעומת מעל חציון ה FMD. שכלול כל התוצאים הגרועים היו משמעותית נפוצים יותר בקבוצה של מתחת או שווה לעומת מעל חציון ה FMD ]47/309 )15.2%( לעומת )1.2%(, 4/309 0.0001<P, בהתאמה[. בניתוח רב משתני בעזרת מודל רגרסיה לוגיסטית נמצא שממד ה FMD היה גורם הסיכון המשמעותי ביותר לתוצאים קרדיווסקולריים גרועים מכל גורמי הסיכון המסורתיים OR( של 0.001<P(. 2.93, עקומת השרידות על שם קפלן מאייר מדגימה כי לאחר תקנון עבור גורמי סיכון קרדיו וסקולריים שנבדקים עםFMD קטן מהחציון של 11.3% היו בסיכון מוגבר לתוצאים קרדיו וסקולריים גרועים לעומת אלה עם FMD מעל החציון )0.001<P(. מסקנת החוקרים הייתה שתפקוד האנדותל כפי שנבדק ע י FMD בעורק התת בריחי הינו גורם מנבא עצמאי ובלתי תלוי לתוצאים קרדיו וסקולריים ארוכי טווח בנבדקים בריאים ללא מחלת לב ידועה. Rosi וחבריו עקבו אחר 2,264 נשים לפחות 6 חודשים לאחר המנופאוזה, גיל ממוצע 54±6 שנים, ללא מחלת לב ידועה. כל הנשים עברו בדיקת אנדותל בעורק הזרוע בבסיס ובמעקב ממוצע של 45±13 חודשים נמצא שלנשים עם תפקוד אנדותל בשליש התחתון של תפקוד האנדותל היו באופן משמעותי יותר אירועים קרדיווסקולריים משמעותיים )לאחר תקנון לגורמי סיכון קלאסיים( לעומת אלה עם תפקוד אנדותל בשליש העליון, 0.001>p.OR,4.42 95% CI,8.01 2.97 מטה אנליזה שפורסמה לאחרונה ]22[ וכללה 35 עבודות פרוספקטיביות עם תפקוד אנדותל )32 עבודות עם FMD ו- 3 עבודות עם,)EndoPAT נכללו 11,516 נבדקים )76%( ללא מחלת לב כלילית קודמת ידועה ו- 3,635 חולים עם אוטם לב קודם )24%(. ב- 3 המחקרים עם,EndoPAT שכללו 865 נבדקים, נמצא שכל עליה של 0.1 יחידות ב- index )RHI( Reactive hyperemia כמדד לתפקוד 10 הפרעה בתפקוד אנדותל
האנדותל, מלווה בירידה משמעותית של 15% באירועים קליניים ובתמותה כוללת עם OR,0.5 95%.CI 0.78 0.93, p<0.001 ואילו במחקרים עם תפקוד האנדותל שנמדד בעורק הזרוע בשיטת,FMD עם 15,544 נבדקים, נמצא שכל עליה של 1% ב,FMD הייתה מלווה בירידה משמעותית של 10% באירועים קליניים ותמותה כוללת עם 0.001>p,OR 0.90,95% CI,0.92 0.88 כך שתפקוד האנדותל הן בשיטת FMD בעורק הזרוע והן בשיטת EndoPAT הם מנבאים עצמאיים לאירועים קרדיווסקולריים עתידיים ולתמותה כוללת. למניעה שניונית באופן בסיסי אוכלוסיית החולים עם מחלה טרשתית חשופים להיארעות גבוהה יותר של אירועים קרדיווסקולריים חוזרים והחשיבות של מניעה שניונית בחולים אלו רבה ביותר. חולים אלו עם טרשת ידועה נוטים להמצאות גבוהה יותר של הפרעות בתפקוד אנדותל ומגוון מחקרים הצביע על הקשר בין הפרעה בתפקוד האנדותל לחוסר היעילות של טיפול מונע בחולים אלו ולהיארעות גבוהה יותר של אירועים לבביים כולל אוטם, שבץ או מוות באותם אלו שתפקוד האנדותל לא התנרמל לאחר האירוע הראשוני. Frick וחבריו, הראו כי בקרב 398 חולים עם כאב בחזה של 79% מהם הייתה מחלה כלילית ידועה FMD מופרע הייתה כרוכה בהיארעות גבוהה משמעותית של אירועים לבביים חמורים ואפילו התקדמות רבה יותר של רבדים טרשתיים בעורקים כליליים. רובינשטיין וחבריו עקבו 7 שנים אחר 270 נבדקים בגיל ממוצע 54±12 שנים )14% עם סיפור של אוטם קודם בשריר הלב( ועם מדד פרמינגהאם נמוך )ממוצע 7.2±6.6%(. תפקוד אנדותל בבסיס בוצע בשיטת.EndoPAT לנבדקים עם תפקוד אנדותל מתחת לחציון היו באופן משמעותי יותר אירועים קרדיווסקולריים מאשר לאלה מעל לחציון. Matsuzawa וחבריו, עקבו למשך 34 חודשים אחר 528 חולים עם כאב בחזה )ל- 84% מהם הייתה מחלה כלילית ידועה( בסיוע PAT וזיהו כי PAT ניבא אירועים לבביים משמעותיים )כגון מוות לבבי, אוטם, תעוקה, רה וסקולריזציה, אס ק לב( ושיעור האירועים במהלך תקופת המעקב היה עצום )105 אירועים(. Nakamura וחבריו, שעקבו אחר 547 חולים עם מחלה כלילית ידועה במשך למעלה מ- 4 שנים הראו ש- FMD ניבא היטב היארעות של מוות לבבי/אוטם/תעוקה ושבץ מוחי )69 אירועים לאורך תקופת מעקב(. מחקרים רבים נוספים הראו את הקשר החזק בין תפקוד אנדותל מופרע בחולים עם מחלה טרשתית מוכחת והיארעות תכופה יותר של אירועים נוספים בהמשך. לאור ההשפעה של מגוון תרופות כגון סטטינים ומעכבי ACE על תפקוד האנדותל, הרי ממצאים אלו מחזקים את השימושיות הפוטנציאלית של הערכת סיכון אינדיבידואלית תוך שימוש בייחוד בשיטות לא פולשניות להערכת תפקוד אנדותל ושימוש בבדיקה זו כמדד לבדיקת יעילות הטיפול המונע בחולים עם מחלה טרשתית ידועה. הפרעה בתפקוד אנדותל 11
בחולי אי ספיקת הלב שפעול הציר הנוירו הורמונאלי יחד עם פעילות של מרכיבי דלקת וייצור חומרים מחמצנים גורמים לשינוי גנטי, ביולוגי ותפקודי המוביל להפרעה מבנית לבבית במקביל לפגיעה בתפקוד כלי הדם היקפיים ועליה בקשיחותם. כל זה מוביל להתפתחות של תסמונת קלינית של אי ספיקת לב )אס ל( עם או בלי תפקוד סיסטולי שמור. למרות שעקה חימצונית הינה גורם חשוב באס ל על שתי צורותיה הקליניות המוכרות, המנגנון שונה: באס ל עם תפקוד סיסטולי מופחת, מקורם של הרדיקלים החופשיים הוא מתאי הלב עצמם בעוד שבאס ל עם תפקוד סיסטולי שמור, מחלות הרקע הנלוות יוצרות מצע דלקתי עם עקה חימצונית מוגברת. מספר עבודות קליניות הראו קשר בין עליית תרכובות כימיות המבטאות עקה חימצונית מוגברת ופרוגנוזה ירודה באס ל. כך למשל מוסבר הקשר שהודגם בין רמה גבוהה של חומצה אורית הנחשבת כחומר מחמצן שמחמיר עקה והיא גורם סיכון עצמאי לתמותה באס ל, זאת למרות שיעילות הטיפול בהורדתה של חומצה אורית שנוי במחלוקת. יתרה מכך, חילוקי דעות קיימים גם לגבי מידת יעילותם של נוגדי חמצון בכללם ויטמינים, כשמנגד הוצע שחלק מהיעילות של הטיפול הקונבנציונאלי באס ל בין תרופתי ובין פעילות גופנית נובע לפחות בחלקו ממרכיב אנטי חמצוני. באופן לא מפתיע, הירידה בתגובתיות של כלי הדם ההיקפיים בקרב חולי אס ל בכללה FMD מופחת, נקשרה לתחלואה מוגברת כולל אשפוזים חוזרים, תסמונת קרדיו רנאלית, כמו גם לשיעורי תמותה מוגברים. בחולי אס ל סיסטולית מתקדמת אחד הפתרונות הקיימים הוא השתלת משאבת עזר ללב. השימוש במשאבות הלב מהדורות המתקדמים מאופיין בפרופיל זרימה רציף )ששונה באופיו מהבלעדיות של פרופיל הזרימה הטבעי בגוף שהוא פולסטילי( ולכן מצופה היה שהשינוי באופי זרימת הדם בעורקי הגוף ישפיע גם על מידת התגובתיות של כלי הדם ההיקפיים. תופעה זו אכן קורית, אך מוקדם בשלב זה להעריך את עוצמה ומשמעותה הקלינית. סכום רלבנטי של סקירת הספרות: הפרעה בתפקוד האנדותל של כלי הדם כפי שמודגם בבדיקות פולשניות ולא פולשניות מהווה סמן מוקדם של טרשת עורקים. הפרעה בתפקוד האנדותל מהווה סמן ומנבאת סיכון מוגבר לאירועים קרדיווסקולריים הן בנבדקים ללא מחלה טרשתית ידועה ואף יותר באלו שכבר חוו אירוע קרדיווסקולרי בעבר כולל בחולים עם אי ספיקת הלב. בדיקות לא פולשניות להערכת תפקוד האנדותל הינן בעלות ערך ניבוי גבוה לאירועים קרדיווסקולריים וקיימת עדיפות לשימוש בשיטת ה- PAT עקב הביטול היחסי של הפרעות סביבתיות וארטיפקטים שיכולים לפגוע בדיוק הבדיקה ע י.FMD 12 הפרעה בתפקוד אנדותל
המלצות ויישום קליני 1.1 הערכה פולשנית של תפקוד האנדותל )ע י צנתור כלילי ותגר פרמקולוגי( הינה מדויקת אך בשל אופייה הפולשני השימוש בה הינו סביר רק במרכזי על בעלי ניסיון בתחום. 2.2 הערכה לא פולשנית לתפקוד האנדותל יכולה להיות שימושית להערכת סיכון אינדיבידואלית בשלב של מניעה ראשונית בנבדקים ללא מחלה טרשתית ידועה ובייחוד באותם נבדקים שהערכת הסיכון הסטנדרטית בהם אינה חד משמעית. 3.3 הערכה לא פולשנית לתפקוד האנדותל לצורך מניעה שניונית בחולים עם מחלה טרשתית ידועה יכולה להיות שימושית להערכת סיכון לאירועים חוזרים, ובייחוד עלול להיות לה שימוש בהערכת התגובה לטיפול תרופתי או אחר שנועד להוריד סיכון זה. הפרעה בתפקוד אנדותל 13
References: 1. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, Cooney MT, Corrà U, Cosyns B, Deaton C, Graham I, Hall MS, Hobbs FD, Løchen ML, Löllgen H, Marques Vidal P, Perk J, Prescott E, Redon J, Richter DJ, Sattar N, Smulders Y, Tiberi M, van der Worp HB, van Dis I, Verschuren WM; Authors/Task Force Members. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts)developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2016;37:2315 2381. 2. Anderson TJ, Gerhard MD, Meredith IT, Charbonneau F, Delagrange D, Creager MA, Selwyn AP, Ganz P. Systemic nature of endothelial dysfunction in atherosclerosis. Am J Cardiol 1995;75:71B 74B. 3. Suwaidi JA, Hamasaki S, Higano ST, Nishimura RA, Holmes DR, Lerman A. Long Term Follow Up of Patients With Mild Coronary Artery Disease and Endothelial Dysfunction. Circulation 2000;101:948 954. 4. Flammer AJ, Anderson T, Celermajer DS, Creager MA, Deanfield J, Ganz P, Hamburg NM, Lüscher TF, Shechter M, Taddei S, Vita JA, Lerman A. The Assessment of Endothelial Function. Circulation 2012;126:753 767. 5. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL, Wayne RR, Mudge GH, Alexander RW, Ganz P. Paradoxical Vasoconstriction Induced by Acetylcholine in Atherosclerotic Coronary Arteries. N Engl J Med 1986;315:1046 1051. 6. Camici PG, Crea F. Coronary Microvascular Dysfunction. N Engl J Med 2007;356:830 840. 7. Doucette JW, Corl PD, Payne HM, Flynn AE, Goto M, Nassi M, Segal J. Validation of a Doppler guide wire for intravascular measurement of coronary artery flow velocity. Circulation. 1992;85:1899 1911. 8. Sara JD, Widmer RJ, Matsuzawa Y, Lennon RJ, Lerman LO, Lerman A. Prevalence of Coronary Microvascular Dysfunction Among Patients With Chest Pain and Nonobstructive Coronary Artery Disease. JACC: Cardiovascular Interventions. 2015;8:1445 1453. 9. Kuvin JT, Patel AR, Sliney KA, Pandian NG, Sheffy J, Schnall RP, Karas RH, Udelson JE. Assessment of peripheral vascular endothelial function with finger arterial pulse wave amplitude. Am Heart J 2003;146:168 174. 10. Lavie P, Schnall RP, Sheffy J, Shlitner A. Peripheral vasoconstriction during REM sleep detected by a new plethysmographic method. Nat Med 2000;6:606. 11. Nohria A, Gerhard Herman M, Creager MA, Hurley S, Mitra D, Ganz P. Role of nitric oxide in the regulation of digital pulse volume amplitude in humans. J of Appl Physiol 2006;101:545 548. 12. Bonetti PO, Pumper GM, Higano ST, Holmes Jr DR, Kuvin JT, Lerman A. Noninvasive identification of patients with early coronary atherosclerosis by assessment of digital reactive hyperemia. J Am Coll Cardiol 2004;44:2137 2141. 13. Hamburg NM, Keyes MJ, Larson MG, Vasan RS, Schnabel R, Pryde MM, Mitchell GF, Sheffy J, Vita JA, Benjamin EJ. Cross Sectional Relations of Digital Vascular Function to Cardiovascular Risk Factors in the Framingham Heart Study. Circulation. 2008;117:2467 2474. 14. Hamburg NM, Palmisano J, Larson MG, Sullivan LM, Lehman BT, Vasan RS, Levy D, Mitchell GF, Vita JA, Benjamin EJ. Relation of Brachial and Digital Measures of Vascular Function in the Community The Framingham Heart Study. Hypertension. 2011;57:390 396. 15. Schnabel RB, Schulz A, Wild PS, Sinning CR, Wilde S, Eleftheriadis M, Herkenhoff S, Zeller T, Lubos E, Lackner KJ, Cross Warnholtz A, Gori T, Blankenberg S, Münzel T. Noninvasive Vascular Function Measurement in the Community Sectional Relations and Comparison of Methods. Circ Cardiovasc Imaging. 2011;4:371 380. 16. Rubinshtein R, Kuvin JT, Soffler M, Lennon RJ, Lavi S, Nelson RE, Pumper GM, Lerman LO, Lerman A. Assessment of endothelial function by non invasive peripheral arterial tonometry predicts late cardiovascular adverse events. European Heart Journal. 2010;31:1142 1148. 14 הפרעה בתפקוד אנדותל
17. Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial dysfunction a marker of atherosclerotic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: 168 175. 18. Lerman A, Zeiher AM. Endothelial function. Circulation. 2005; 111: 363 368. 19. Widlansky ME, Gokce N, Keaney J, Vita JA. The clinical implication of endothelial dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2003; 42: 1149 1160. 20. Verma S, Anderson TJ. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist. Circulation. 2002; 105: 546 549. 21. Naseem KM. The role of nitric oxide in cardiovascular diseases. Mol Asp Med. 2005;26: 33 65. 22. Michelson AD, Benoit SE, Furman MI, et al. Effects of endothelium derived relaxing factor/nitric oxide on platelet surface glycoproteins. Am J Physiol 1996; 270: 1640 1648. 23. Juonala M, Viikari JS, Laitinen T, Marniemi J, Helenius H, Ronnemaa T, Raitakari OT. Interrelations between brachial endothelial function and carotid intima media thickness in young adults: the cardiovascular risk in young Finns study. Circulation. 2004;110:2918 2923. Gerhard 24. Corretti MC, Anderson TJ, Benjamin EJ, Celermajer D, Charbonneau F, Creager MA, Deanfield J, Drexler H, endothelial Herman M, Herrington D, Vallance P, Vita J, Vogel R. Guidelines for the ultrasound assessment of dependent flow mediated vasodilation of the brachial artery: a report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. Journal of the American College of Cardiology. 2002;39:257 265. 25. Flammer AJ, Andreas T, Celermajer DS, Creager MA, Deanfield J, Ganz P, Hamburg NM, Luscher TF, Shechter M, Taddei S, Vita JA, Lerman A. The assessment of endothelial function. From research into clinical practice. Circulation 2012;126:753 767. 26. Matsuzawa Y, Guddeti RR, Kwon T G, Lerman LO, Lerman A. Treating coronary disease and the impact of endothelial function. Prog Cardiovasc Dis 2015;57:431 442. 27. Schroeder S, Enderle MD, Ossen R, Meisner C, Baumbach A, Pfohl M, Herdeg C, Oberhoff M, Haering HU, Karsch KR. Noninvasive determination of endothelium mediated vasodilation as a screening test for coronary artery disease: pilot study to assess the predictive value in comparison with angina pectoris, exercise electrocardiography, and myocardial perfusion imaging. Am Heart J 1999;138:731 739. 28. Halcox JP, Schenke WH, Zalos G, et al. Prognostic value of coronary vascular endothelial dysfunction. Circulation, 2002;106:653 658. 29. Perticone F, Ceravolo R, Pujia A, et al. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients. Circulation, 2001;104:191 196. 30. Neunteufl T, Heher S, Katzenschlager R, et al. Late prognostic value of flow mediated dilation in the brachial artery of patients with chest pain. Am J Cardiol, 2000;86:207 210. 31. Yeboah J, Crouse J, Hsu FC, Burke GL, Herrington DM. Brachial flow mediated dilation predicts incident cardiovascular events in older adults. The Cardiovascular Health Study. Circulation 2007;115:2390 2397. 32. Yeboah J, Folsom AR, Burke GL, Johnson C, Polak JF, Post W, Lima JA, Crouse JR, Herrington DM. Predictive value of brachial flow mediated dilation for incident cardiovascular events in a population based study: the Multi Ethnic Study of Atherosclerosis. Circulation 2009;120:502 509. 33. Shechter M, Shechter A, Koren Morag N, Feinberg MS, Hiersch L. Usefulness of brachial artery flow mediated dilation to predict loing term cardiovascular events in subjects without heart disease. Am J Cardiol 2014;113:162 7. 34. Rossi R, Nuzzo A, Origliani G, Modena MG. Prognostic role of flow mediated dilation and cardiac risk factors in post menopausal women. J Am Coll Cardiol. 2008;51:997 1002. הפרעה בתפקוד אנדותל 15
Non 35. Xu Y, Arora RC, Hiebert BM, Lerner B, Szwajcer A, McDonald K, Rigatto C, Komenda P, Sood MM, Tangri N. invasive endothelial function testing and the risk of adverse outcomes: a systematic review and meta analysis. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014;15:736 746. 36. Frick M, Suessenbacher A, Alber HF, Dichtl W, Ulmer H, Pachinger O, et al. Prognostic value of brachial artery endothelial function and wall thickness. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1006 1010. 37. Nakamura T, Kitta Y, Uematsu M, Sugamata W, Hirano M, Fujioka D, et al. Ultrasound assessment of brachial endothelial vasomotor function in addition to carotid plaque echolucency for predicting cardiovascular events in patients with coronary artery disease. Int J Cardiol 2013; 167: 555 560. 38. Deanfield J, Donald A, Ferri C, Giannattasio C, Halcox J, Halligan S, et al; Working Group on Endothelin and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension. Endothelial function and dysfunction. Part I: Methodological issues for assessment in the different vascular beds: A statement by the Working Group on Endothelin and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension. J Hypertens 2005;23:7 17. 39. Takeda M, Yamashita T, Shinohara M, Sasaki N, Takaya T, Nakajima K, et al. Plasma tetrahydrobiopterin/ dihydrobiopterin ratio: A possible marker of endothelial dysfunction. Circ J 2009;73:955962. 40. Tagawa T, Imaizumi T, Endo T, Shiramoto M, Harasawa Y, Takeshita A. Role of nitric oxide in reactive hyperemia in human forearm vessels. Circulation 1994;90:2285 2290. 41. Deanfield JE, Halcox JP, Rabelink TJ. Endothelium independent brachial arterial vasodilatation (NMD), Endothelial function and dysfunction: Testing and clinical relevance. Circulation 2007;115:1285 1295. 42. Maack C, Bohm M. Targeting mitochondrial oxidative stress in heart failure throttling the afterburner. J Am Coll Cardiol 2011;58:83 86. 43. Landmesser U, Spiekermann S, Dikalov S, Tatge H, Wilke R, Kohler C, Harrison DG, Hornig B, Drexler H. Vascular oxidative stress and endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure: role of xanthine oxidase and extracellular superoxide dismutase. Circulation 2002;106:3073 3078. 44. Münzel T, Gori T, Keaney JF Jr, Maack C, Daiber A.Pathophysiological role of oxidative stress 2015;36:2555 2564. 16 הפרעה בתפקוד אנדותל
תרשים: שימוש אפשרי בהערכת תפקוד האנדותל בחולה עם מחלת לב כלילית הפרעה בתפקוד אנדותל 17
ההסתדרות הרפואית בישראל המכון לאיכות ברפואה